В 1990-х гг. обратили внимание на другую особенность: биполярная и униполярная депрессия связаны с уменьшением объема префронтальной коры, но при биполярной депрессии к тому же увеличен объем базальных ганглий и таламуса. Это интересное наблюдение, но, как и в случае с другими выявленными структурными особенностями головного мозга, не совсем понятно, что с этой информацией делать. Структурные изменения могут появляться под влиянием разных факторов, и к тому же они часто бывают непостоянными.
Исследования с МРТ в середине 1990-х гг. показали, что при биполярном расстройстве в отдельных участках мозга фиксируется гиперактивность. Так называемые неопознанные светящиеся объекты в белом веществе встречались у 550 % больных с биполярным расстройством (в группе здоровых людей у 3 %). Гиперактивность обнаруживается там, где проходят связи между лобными и височными долями. Таким образом, давнее предположение о неполадках в этих долях мозга получило новое подтверждение.
Интересное наблюдение было сделано на рубеже 19902000-х гг. Результат МРТ при биполярном расстройстве похож на результат МРТ при болезни CADASIL так называют наследственное заболевание (повреждение сосудов в мозге), которое начинается с мигрени, а заканчивается инсультом и деменцией. Однако подобная картина встречается только в небольшой подгруппе людей с биполярным расстройством.
Самые современные исследования с МРТ, на основе тысяч и тысяч снимков пациентов с биполярным расстройством, говорят об уменьшении серого вещества в лобных, височных и теменных областях обоих полушарий. Также подтверждается связь между продолжительностью заболевания и уменьшением толщины коры в лобной, медиальной теменной и затылочной областях.
Вывод из подобных исследований структуры мозга один да, с анатомией мозга людей с биполярным расстройством что-то не так. Но какую роль играют наблюдаемые отклонения в развития заболевания и что первично, а что вторично пока неясно.
В начале 2000-х гг. новая технология функциональная МРТ показала сниженный метаболизм в коре по сравнению с нормой и униполярной депрессией. Эти результаты не получилось воспроизвести, но были и другие исследования, указывавшие на нарушение метаболизма в мозге: не в коре, а в хвостатом ядре и субгенуальной префронтальной коре. Также нашли изменения метаболизма в дорсолатеральной префронтальной коре, хотя такие же изменения бывают при униполярной депрессии, шизофрении и вообще при многих психических расстройствах, при которых нарушаются внимание и рабочая память.
Переход к следующему этапу изучения биполярного расстройства совпал с освоением функциональной МРТ, нового многообещающего метода нейровизуализации. Отсюда завышенные ожидания и, как следствие, разочарование из-за отсутствия революционных прорывов. Со временем стало ясно, что искать локальные отклонения бессмысленно, потому что депрессия и мания патологические процессы, которые не ограничены каким-то одним изолированным участком мозга. При этих состояниях происходят глобальные изменения в мозге, в разных местах и на разных уровнях от анатомического до молекулярного.
Еще одно направление поисков нейроэндокринные изменения. Эта тема вызывала интерес с самого начала изучения расстройств настроения. Даже совершенные дилетанты в области эндокринологии что-то слышали о том, как гормоны влияют на настроение человека. Логично предположить, что патологический эмоциональный дисбаланс каким-то образом связан с гормонами. С 1960-х гг. параллельно с изучением нейрохимических нарушений при биполярном расстройстве исследуется роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая играет важнейшую роль в развитии стрессовых реакций организма. В начале 1990-х гг. публикуются работы о повышении уровня кортизола и кортиколиберина («дирижера» стресса) при депрессии, что свидетельствует о повышенной активности стрессовых систем организма. Но опять-таки это изменение нельзя назвать специфичным для биполярного расстройства, то же самое наблюдается и при униполярной депрессии.
Самые последние работы выявили одну примечательную особенность повышенная активность стрессорных систем организма характерна далеко не для всех пациентов с биполярным расстройством. В 1990-х гг. стали появляться первые качественные научные работы с доказательствами того, что депрессия неоднородна, а для биполярного расстройства в большей степени характерно развитие так называемых атипичных депрессий. Главное клиническое отличие атипичной депрессии от «классической» униполярной депрессии заключается в наличии у первой, помимо подавленности, реактивного настроения (т. е. человек в ответ на сильный стимул все-таки может получить удовольствие), а также повышенного аппетита, увеличенной длительности сна (до 1618 часов) и выраженной усталости с тяжестью в руках и ногах (при «классической» депрессии, наоборот, наблюдается понижение аппетита и бессонница). При атипичной депрессии активность стрессорных систем такая же, как и у здоровых людей, или даже ниже.
К нейрохимической стороне вопроса подобрались только к началу 2000-х гг. Было обнаружено измененное соотношение холин/креатин в базальных ганглиях. Это тоже неспецифическое для биполярного расстройства изменение, так бывает и при депрессии, и при многих тревожных расстройствах.
Проблема с изучением нейрохимии биполярного расстройства в том, что традиционная модель, связывающая депрессию с ненормальным уровнем нейромедиаторов серотонина и норадреналина, в данном случае работает плохо. Казалось бы, поломку нужно искать там же, где и при депрессии. Эмоции и настроение регулируются в лимбической системе, где обильно представлены упомянутые нейромедиаторы. Но антидепрессанты, которые эффективно лечат депрессию, при биполярном расстройстве не улучшают состояние, а меняют одну форму болезни на другую.
По этой причине главным лекарством для пациентов с биполярным расстройством с 1950-х гг. являются не антидепрессанты, а литий, эффективно стабилизирующий настроение. Как и в случае с шизофренией, сначала появилось лекарство, а потом по следам работы этого вещества пошли исследователи в поисках знаний о болезни. Литий проникает внутрь клетки и изменяет ее восприимчивость к нейромедиаторам. Предполагается, что он влияет сразу на несколько биологических систем, защищает нейроны от гибели и помогает появляться новым нейронам.
Чудесный эффект лития открыл австралийский психиатр Джон Кейд (19121980). В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Бандуры в пригороде Мельбурна он собирал пробы мочи больных депрессией, манией и шизофренией. Кейд намеревался выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Без опоры на теоретический фундамент и без доступа к сложным химическим методам анализа, Кейд бесхитростно вводил мочу в живот морских свинок, повышая дозу вплоть до смертельной. Моча людей, больных манией, оказалась особенно токсичной для животных.
В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития, который с XIX в. использовался для лечения подагры, уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок, и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состояния всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет. Теперь же у пяти из них состояние улучшилось настолько, что они смогли вернуться домой к своим семьям.
Препарат, положивший начало психофармакологической революции 1950-х гг., оказался ошеломляюще успешным. Но разрабатывался он в старой кладовке, а образцы мочи пациентов хранились в домашнем холодильнике Кейда. Кроме того, заглядывая прошлое, мы можем предположить, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У «транквилизованных» морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый «концептуальным прыжком», вряд ли можно назвать хорошо теоретически обоснованным. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда. Более того, открытие Кейда легко могло остаться незамеченным, если бы американский исследователь Джон Талботт не продолжил развивать тему, поднятую в его статье 1949 г.
Препарат, положивший начало психофармакологической революции 1950-х гг., оказался ошеломляюще успешным. Но разрабатывался он в старой кладовке, а образцы мочи пациентов хранились в домашнем холодильнике Кейда. Кроме того, заглядывая прошлое, мы можем предположить, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У «транквилизованных» морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый «концептуальным прыжком», вряд ли можно назвать хорошо теоретически обоснованным. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда. Более того, открытие Кейда легко могло остаться незамеченным, если бы американский исследователь Джон Талботт не продолжил развивать тему, поднятую в его статье 1949 г.
Помимо лития и других стабилизаторов настроения, пациентам с биполярным расстройством назначают антипсихотики для лечения маниакальных эпизодов. Задача антипсихотиков в том, чтобы не дать дофамину связаться с его рецепторами.
На протяжении последних четырех десятилетий дофаминовая теория доминирует среди всех нейромедиаторных теорий биполярного расстройства. Последние результаты фармакологических и нейровизуализационных исследований подкрепляют идею о том, что повышенная дофаминовая активность, а конкретно повышенная доступность дофаминовых рецепторов и гиперактивация системы «вознаграждения», лежит в основе симптомов мании. У лабораторных мышей маниакальное поведение можно вызвать активацией дофаминовых нейронов.
Новейшие нейровизуализационные исследования биполярной депрессии демонстрируют повышение уровня транспортера дофамина в стриатуме области головного мозга, критически важной для системы «вознаграждения». Это приводит к снижению дофаминовой функции, характерной для депрессии. Именно недостаток дофамина является причиной одного из главных симптомов депрессии ангедонии, состояния, в котором человек не способен получать удовольствие.