Факторами, предрасполагающими к развитию МС, являются генетическая предрасположенность (мутации в одном из генов 19-й хромосомы), пожилой возраст (60-74 года), поведенческие факторы (преобладание в рационе пищевых продуктов с высоким содержанием жиров, снижение физической активности), постменопаузальный период у женщин, низкий социально-экономический статус [4, 38, 60, 63, 70, 83, 88, 105, 246, 258]. Давно известно, что у пациентов, имеющих МС, имеется повышенный риск возникновения не только сердечно-сосудистых, гинекологических, кожных, психических, неврологических, костно-суставных заболеваний, заболеваний легких, злокачественных новообразований, желчнокаменной болезни и панкреатита, но и высокий риск развития патологических изменений в печени [2, 6, 8, 42, 45, 55, 56, 69, 98, 116, 179, 198]. У мужчин МС встречается чаще, чем у женщин [12, 40, 52, 53, 55, 70, 88, 90, 171, 198, 199, 216], но тем не менее риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у женщин выше, чем у мужчин [40, 52, 53, 55, 70, 88, 90, 171, 190, 211, 216, 238]. Риск развития ССЗ у пациентов с СД 2 типа и МС более чем в два раза превышает этот риск у пациентов с СД 2 типа, но без МС (10,2% и 4,9% соответственно) [40, 111, 135, 214, 261].
Российское общество по изучению печени в настоящее время под термином неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) подразумевает самостоятельную нозологическую единицу, в основе патогенеза которой лежат феномены инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ) и которая включает в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: неалкогольный стеатоз (НАС) (стеатоз печени, который характеризуется избыточным (>5% от массы органа) накоплением триглицеридов в цитоплазме гепатоцитов), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) первичный и вторичный, цирроз и рак печени [52, 53, 55, 78]. Инсулинорезистентность это нарушение метаболического ответа, в ходе которого повышается концентрация инсулина в плазме крови по сравнению с физиологическими значениями для имеющейся концентрации глюкозы [26, 30, 34, 40, 53, 55, 66, 186, 221]. Европейские ассоциации по изучению болезней печени, диабета и ожирения делают акцент на наличии морфологических форм заболевания с разным прогнозом: неалкогольный стеатоз печени (НАС) и НАСГ, в то время как фиброз, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) являются вариантами различной степени тяжести НАСГ. Также Европейское медицинское сообщество обращает внимание на критерий постановки диагноза НАЖБП: не только при определении стеатоза печени в >5% гепатоцитов при морфологическом исследовании, но также и при выявлении протонной плотности жирового компонента >5,6% по результатам протонной магнитно-резонансной спектроскопии (ПМРС) и/или количественной оценки соотношения воды и жира при магнитно-резонансной томографии (МРТ) [121, 153, 157, 159, 172, 173, 187, 197, 204, 219, 231, 232, 245].
Накопление избыточного количества производных холестерина в клетках печени является ведущим звеном патогенеза жирового повреждения этого органа [25, 26, 34, 53, 65, 66, 170, 180, 227, 229, 261]. В основе данного процесса лежат изменение активности гормонов, которые участвуют в обмене жиров, инсулинорезистентность и запуск воспалительных реакций и фиброгенеза, опосредованные активацией TLR4-рецепторов за счет увеличения концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в кишечной микрофлоре [28, 33, 35, 41, 48, 52, 64, 71, 77, 84, 114, 115, 160, 206, 275]. В настоящее время имеется несколько теорий патогенеза НАЖБП, в частности теории «двух ударов», «трех ударов» и «множественных ударов» [18, 23, 26, 27, 30, 35, 46, 52, 53, 68, 73, 91, 168, 293]. При этом в механизме повреждения печени большинство авторов выделяют три «ступени»: на первой ступени неизмененная ткань печени на фоне ИР, факторов внешней среды и/или генетических факторов трансформируется в стеатоз печени. На второй ступени ИР, экспрессия цитохрома Р450 (CYP 2E1), возникновение патологии митохондриального окисления жирных кислот, окислительный (оксидативный) стресс, гиперпродукция цитокинов обуславливают гибель и некроз гепатоцитов и воспалительную реакцию стромы, после чего наступает стадия стеатогепатита. Третья ступень характеризуется также ИР, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, продуктов перекисного окисления, стимуляцией клеток Ito (звездчатых клеток печени), исходом воспаления является цирроз печени, как завершающая стадия развития НАЖБП [1, 14, 16, 23, 29, 45, 52, 105, 108]. Таким образом, НАЖБП является многостадийным и многофакторным патологическим состоянием, которое, несомненно, взаимосвязанно с компонентами МС, что позволяет рассматривать НАЖБП как поражение печени при ИР [34, 53, 139, 156, 221, 261].
Также стоит упомянуть о взаимосвязи между изменением в организме уровня лептина и адипонектина и развитием, прогрессированием НАЖБП. Лептин гормон, секретируемый адипоцитами белой жировой ткани, который участвует в регуляции энергетического обмена, способствуя в том числе снижению массы тела и обладая антистеатогенным и фиброгенезным свойством по отношению к печени. Также лептин опосредованно участвует в запуске «второго удара» (оксидативного стресса) в патогенезе НАЖБП. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением отмечаются феномены гиперлептинемии и лептинорезистентности.
Адипонектин гормон, который также секретируется адипоцитами белой жировой ткани (преимущественно, висцеральной области), обладает гепатопротективным свойством, увеличивает чувствительность гепатоцитов к инсулину, подавляет процессы воспаления и фиброгенеза в печени. У пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами без стеатоза печени наблюдается снижение концентрации адипонектина в сыворотке крови, что коррелирует с выраженностью воспаления и фиброза в печени.
В 2020 г. был опубликован ряд статей коллективами авторов из Австралии, Японии, Европы, США с предложением о необходимости введения нового термина MAFLD (metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease жировой болезни печени, связанной с метаболическими дисфункциями в организме человека), которым возможно и необходимо заменить широко известный термин НАЖБП [201, 207, 227, 244]. Данное предложение активно обсуждается на международном уровне, но тем не менее официальных действий по изменению номенклатуры до настоящего времени предпринято не было. Среди публикаций российских ученых предложения об изменении существующей терминологии также появились с 2020 г. Также следует отметить, что имеет место понятие и вторичной НАЖБП, которая может быть вызвана рядом причин: специфическими заболеваниями, связанные с печенью (липодистрофии, первичная митохондриальная дисфункция, болезнь Вебера-Кристиана, болезнь Вилсона), нутритивными расстройства (тотальное парентеральное питание, квашиоркор, др.), приемом некоторых лекарственных препаратов (амиодарон, метотрексат, аналоги нуклеозидов, тамоксифен), токсическими воздействиями (тетрахлорид углерода, этилбромид, перхлорэтилен, др.) [18, 23, 35, 55, 92, 138, 140, 141].
Проблема диагностики НАЖБП в настоящее время актуальна [30, 42, 64, 82, 85, 88, 93, 96, 117, 142, 226, 257]. В различных странах частота встречаемости НАЖБП варьирует и в среднем составляет 20-33%. Так, согласно последним исследованиям, в России частота НАЖБП составляет 27%, в Западных странах она колеблется от 17 до 46% среди взрослого населения (в Европе 25%), в США распространенность НАЖБП достигает 33,6% среди взрослого населения, в странах Азии 25% [63, 70, 154, 162, 188, 203]. В большинстве стран мира НАЖБП находится на первом месте среди всех заболеваний печени. Эти данные соответствуют распространенности МС и его компонентов, среди которых инсулинорезистентность, гипергликемия, гипертриглицеридемия, абдоминальное ожирение, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокий уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), артериальная гипертензия [4, 38, 60, 63, 66-68, 70, 71, 74, 83, 88, 105, 130, 132]. Ожидалось, что к 2020 году НАЖБП как показание для трансплантации печени превзойдет вирусный гепатит С. В настоящий момент, данная информация еще находится в процессе сбора и анализа [69, 181, 247]. Так, в 2006 году итоговая смертность пациентов с НАСГ составила 26,7%, а к 2009 году данный показатель вырос до 45,1%. За 2019 г. имеются только данные о глобальной распространенности НАЖБП среди лиц с СД 2 типа 55,5% (среди них НАСГ в 37,3% случаев, клинически значимый фиброз печени в 17%) [40, 67, 83, 188, 202, 286, 293, 295, 296]. Также следует отметить, что НАЖБП может быть обнаружена у лиц, не страдающих ожирением, а ее распространенность в этой группе варьирует от 3,5 до 27%.
1.2. Клинико-лабораторная и инструментальная диагностика метаболического синдрома
Ввиду того, что НАЖБП является одним из ассоциированных с МС заболеваний, диагностика МС играет значительную роль в определении дальнейшей диагностической и лечебной тактики [38, 52, 77, 115, 225, 251]. Метаболические нарушения возникают уже при переходе нормальной массы тела в избыточную, что в очередной раз подтверждает необходимость серьезного отношения к избыточной массе тела как к патологическому состоянию, а не «предболезни» [4, 8, 25, 30, 38, 40, 60, 152, 154, 185]. Согласно клиническим рекомендациям по ведению больных с МС 2013 года (разработаны по поручению Минздрава России, утверждены Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и профильной комиссией по кардиологии) имеются определенные критерии наличия у пациента МС:
окружность талии (на 1 см выше пупка) >94 см у мужчин и >80 см у женщин (основной)
и дополнительные:
артериальная гипертензия (АГ) 140/90 мм.рт.ст.,
наличие дислипидемии (ТГ>1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л),
нарушенная толерантность к глюкозе (повышенный уровень глюкозы плазмы через 2 ч после нагрузки 75 г безводной глюкозы при ПГТТ 7.8 и <11.1 ммоль/л, при условии, что уровень глюкозы плазмы натощак составляет менее 7.0 ммоль/л),
нарушенная гликемия натощак (повышенный уровень глюкозы плазмы натощак 6.1 и <7.0 ммоль/л, при условии, что глюкоза плазмы через 2 ч при ПГТТ составляет менее 7.8 ммоль/л)
комбинация двух последних критериев.
Наличие основного и как минимум двух дополнительных критериев свидетельствует о наличии у пациента МС.
Но тем не менее существует еще как минимум 10 альтернативных мнений различных российских, европейских, американский и мировых организаций (Международного института метаболического синдрома, ВНОК всероссийского научного общества кардиологов, РАЭ российской ассоциации эндокринологов, EGIR European Group for the Study of Insulin Resistance, NCEP-ATPIII National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III, AHA/NHLB American Heart Association/National Heart, Lung, Blood institue, AACE American Association of Clinical Endocrinologists, WHO World Health Organization, WGO World Gastroenterological Association, IDF International Diabetes Federation), которые отражают несколько отличные от вышеуказанных критерии диагностики МС, отмечая дополнительные критерии или же указывая на отличия в числовых значениях уже имеющихся критериев [38, 40, 88, 153, 157, 159, 172, 187, 197, 204, 219]. Также имеет место научный спор между вышеупомянутыми организациями в центральном вопросе о месте МС в структуре клиники внутренних болезней и о необходимости его выделения в отдельную нозологическую единицу в рамках Международной классификации болезней.
Избыточная масса тела и ожирение являются неотъемлемыми составляющими МС, таким образом скрининговое определение избыточной массы тела на уровне врача общей практики является важной частью диагностического алгоритма у пациентов с НАЖБП в целом, и МС в частности. Изначально необходимо акцентировать внимание и на то, что у подавляющего числа пациентов с МС в процессе развития заболевания неизбежно возникает НАЖБП, как одно из звеньев патологического процесса, но далеко не у всех пациентов с НАЖБП имеется достаточно критериев для того, чтобы определить пациента в группу c МС [91, 98, 112, 113, 135, 137, 210, 223, 246].
Сразу необходимо сказать о различиях метаболической активности висцеральной и подкожной жировой ткани по гендерному принципу: при одинаковом характере метаболических изменений у женщин преобладает толщина подкожного жира, а у мужчин висцерального [40, 52, 53, 70, 88, 198, 208, 211, 217, 239, 261].
Простым методом обследования пациентов на первичном этапе является определение толщины подкожно-жировой складки вручную или при помощи калипера в проекции трицепса, бедра и живота может дать представление о наличии избыточной жировой ткани (толщина складки> 2,5 см) и ее преимущественной локализации.
Рутинное взвешивание, измерение роста с последующим определением индекса массы тела (ИМТ) позволяет косвенно оценить наличие у пациента фактора риска МС и НАЖБП (ИМТ> 25) [53, 152, 171]. Но не стоит забывать о том, что у некоторых пациентов может быть скрытое ожирение при нормальном ИМТ и повышенный ИМТ исключительно за счет водного, костного или мышечного компонента, что автоматически исключает его из группы риска [152, 154, 171, 178, 182, 189, 198, 208, 228, 239, 261]. В связи с этим оптимальным все же является показатель индекса массы жира (ИМЖ), который возможно оценить при использовании инструментальных методов исследования, позволяющий оценить жировой сектор организма [44, 63, 104, 171, 182, 263]
Применение специальных опросников (чаще всего Голландского опросника пищевого поведения (DEBQ) для выявления типа пищевого поведения (эмоциогенный, экстернальный, ограничительный), а также опросника качества жизни SF-36 способствуют персонализированной диагностике избыточной массы тела или ожирения, а также влияния данных состояний на физическое и психическое благосостояние с точки зрения индивидуального подхода к пациенту [72, 133, 144, 175, 277].
Помимо этого, в арсенале врача-терапевта имеется возможность определения наличия инсулинорезистентности с использованием лабораторных методов исследования. К этим методам относят определение повышенного уровня С-пептида при базальной гиперинсулинемии> 18 мкЕд/мл; гомеостатическую модель оценки инсулинорезистентности у пациентов без сахарного диабета HOMA-индекс> 2,27 (при расчете индекса учитывается значение инсулина и глюкозы плазмы натощак); а также индекс Caro <0,33 (для расчета необходимы показатели глюкозы и уровень инсулина натощак) [26, 53, 55, 73, 82, 85, 88].
Среди инструментальных методов исследования также имеются обширные возможности определения наличия критериев МС у пациента, такие как гидростатическое взвешивание, воздушная плетизмография, метод инфракрасного отражения, масс-спектральный анализ, неинвазивная биоимпедансометрия (БИМ), двух-энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) подкожной и висцеральной жировой ткани, а также другие высокотехнологичные методы исследования [3, 55, 75, 115, 162, 170, 273].
Гидростатическое взвешивание (гидроденситометрия) используется в медицине в области оценки жировой прослойки тела человека. В основе методики лежит особенность, которая заключается в том, что плотность нежировых тканей выше, чем у жира (соответственно, нежировые ткани тонут в воде, а жировая ткань всплывает) [178]. Композиция тела (вес, масса мышечной ткани и масса жировой ткани) рассчитывается исходя из сравнительного анализа результатов взвешивания под водой и на воздухе чем больше костных/мышечных тканей в теле и чем меньше жира, тем больший вес имеет человек под водой, и наоборот [171, 189] Имеется необходимость точного определения остаточного объема легких инструментальными методами исследования в виду того, что он может вносить искажения полученных данных. Для проведения гидростатического взвешивания используется емкость с водой (4 м
3
С 1995 года для оценки содержания жира применяется плетизмографический метод [278]. Главным отличием от гидроденситометрии является пребывание пациента в ходе обследования в небольшой специально сконструированной герметичной кабине, заполненной обычным воздухом, а не в воде. Данная разновидность называется воздушной плетизмографией. Метод основан на исследовании сосудистого тонуса и кровотока в сосудах мелкого калибра, путем графической регистрации пульсовых и более медленных колебаний объема какой-либо части тела, связанных с динамикой кровенаполнения сосудов. Поскольку жировая ткань легче, так как там находится меньше кровеносных сосудов, чем в мышечной, можно подсчитать отношение жировой и безжировой тканей, исходя из индивидуальной плотности. Для подсчета плотности необходимо знать вес и объем тела. Данная методика занимает достаточно много времени. Аппараты для проведения этого метода имеют высокую стоимость, они малоподвижны, не нашли широкого применения в рутинной клинической практике.